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Molekulare Biomarker für die prädiktive Diagnostik neurodegenerativer Erkrankungen

Forschungsgruppe Prof. Dr. Jens Wiltfang

Für die Behandlung neurodegenerativer Demenzerkrankungen stehen aktuell nur symptomatische Behandlungsansätze zur Verfügung, dringend benötigt werden aber präventive Behandlungsansätze, die in der Lage sind, die drohende Demenz zu verhindern oder zumindest den Beginn der Demenz um mehrere Jahre zu verzögern. Die Voraussetzung dafür ist, Hochrisiko-Patient*innen in prä-klinischen Stadien mit ausreichend hoher diagnostischer Sicherheit zu identifizieren, um rechtzeitig gezielt präventiv eingreifen zu können. Für diese prädiktive Demenzdiagnostik werden sogenannte Biomarker benötigt, die den Demenzprozess bereits im subklinischen Stadium anzeigen können (Surrogatmarker). Die mit Abstand häufigste neurodegenerative Demenzerkrankung ist die Demenz bei Alzheimerkrankheit (D-AD), die alleine oder als Mischdemenz mindestens die Hälfte aller Demenzerkrankungen ausmacht. Dabei sind mehr als 70 unterschiedliche Demenzerkrankungen bekannt, von denen einige – wie die Demenz bei Creutzfeldt-Jakob-Krankheit – aber sehr selten sind (Wiltfang et al., 2016). Für die drohende Alzheimerdemenz wurde eine Biomarker-gestützte prädiktive Demenzdiagnostik zwischenzeitlich international etabliert und hat bereits Einzug in nationale und internationale Leitlinien-Empfehlungen genommen, beispielsweise die S3-Demenzleitlinien der beiden nationalen neuropsychiatrischen Fachgesellschaften (DGN, DGPPN) an deren Erststellung unsere Forschungsgruppe beteiligt war. Diese etablierten molekularen Biomarker, also Demenzbiomarker im lumbalen Liquor (Abeta-Peptide, Tau-Proteine, leichte Ketten Neurofilament) oder Bild-gebende Verfahren wie die Amyloid-Positronen-Emissions-Tomographie (Amyloid-PET), sind in der Lage, die drohende D-AD mit hoher Zuverlässigkeit bereits 15 Jahre vor dem Eintreten der Patient*innen in das klinische Stadium der Demenz vorherzusagen. Diese Verfahren sind aber entweder vergleichsweise invasiv (lumbale Liquorpunktion) oder sehr teuer (Amyloid-PET) und damit nicht geeignet, in großen Patientenkollektiven, beispielsweise in den Praxen niedergelassener Kolleg*innen, Hochrisiko-Patient*innen im Hochdurchsatz zu identifizieren.

Übergeordnete Ziele

Der aktuelle Schwerpunkt unserer Forschungsgruppe ist, minimal-invasive, vergleichsweise kostengünstige und Hochdurchsatz-fähige diagnostische Verfahren zu entwickeln, um Patient*innen mit hohem Risiko für eine drohende D-AD in präklinischen oder prodromalen Stadien – wie der subjektiven kognitiven Beeinträchtigung („subjective cognitive deficit“, SCD) oder der leichten kognitiven Beeinträchtigung („mild cognitive impairment“, MCI) – zu identifizieren (Kornhuber et al., 2009). Damit kann dann künftig in großen Patienten-Kohorten systematisch nach vielversprechenden pharmakologischen – aber auch nicht-pharmakologischen (elektrophysiologische Neurostimulationsverfahren, Alters-gerechte körperliche Aktivität, Diät und Nahrungsergänzungsprodukte), präventiven Behandlungsansätzen gesucht werden. In diesem Zusammenhang werden von unserer Forschungsgruppe innovative Ansätze einer Blut-basierten Frühdiagnostik der Alzheimerdemenz etabliert, wobei Verfahren der molekularen Bildgebung (Antikörper-basierter Biosensor mit Fourier-transfomierter Nahe-Infrarot-Spektroskopie) und attomolar-sensitive Immunoassays zum Einsatz kommen (Nabers et al., 2019, 2016a, 2016b; Shahpasand-Kroner et al., 2018; Vogelgsang et al., 2018a, 2018b). Die letztgenannten Arbeiten beruhen auf dem Nachweis von relativen Konzentrationsveränderungen (Peptid-Quotienten) oder Veränderungen der Sekundärstruktur von sogenannten beta-Amyloidpeptiden im Blutplasma der Patient*innen. Gerade bei longitudinaler Betrachtung sind aber auch weitere proteomische Blut-Biomarker relevant, wie die Neurofilament-Leichtketten oder der astrogliale Biomarker GFAP (Consortium for Frontotemporal Lobar Degeneration German et al., 2019).

Auswahl aktueller Projekte

Epigenetische und micro-RNA Biomarker als Frühdiagnostik-Marker für die Demenz vom Alzheimer-Typ
Ausgehend von vielversprechenden Ergebnissen im Liquor (Jain et al., 2019) untersucht unsere Forschungsgruppe in enger Kooperation mit den Forschungsgruppen von Prof. Fischer (W3-Professur Epigenetik neurodegenerativer Erkrankungen) und Prof. Klengel (W2-Professur Psychiatrische Genetik und Epigenetik) auch die Bedeutung epigenetischer Biomarker im Blut als Surrogatmarker für die Frühdiagnostik der D-AD.
Biomaterialbank
Für eine erfolgreiche Identifizierung und Validierung vielversprechender Kandidaten-Biomarker sind hochwertige Biomaterialen-Banken essentiell. Unsere Abteilung konnte zwischenzeitlich eine eigene Liquor-gestützte Biomaterialbank aufbauen, die internationalen „state-of-the-art“ Standards bezüglich Qualitäts- und bioethischen Kriterien gerecht wird. Als Mitglied des Deutschen Zentrums für Neurodegenerative Erkrankungen, Standort Göttingen (Kollaboration mit DZNE-Göttingen) haben wir bezüglich molekularer Biomarkerforschung zusätzlich Zugriff auf die multizentrischen Biomaterialbanken des DZNE, insbesondere auf die DELCODE-Kohorte. Innerhalb von DELCODE wurde eine der größten Patientenkollektive mit präklinischer D-AD rekrutiert (Jessen et al., 2018). Gleichzeitig besteht eine enge Kooperation mit den Biomarkerforscher-Gruppen der neurologischen Klinik der UMG und der an der UMG neu etablierten Abteilung für Geriatrie.
Molekulare Prädiktionsmarker für schizophrene Psychosen
Ein zukünftiger Forschungsschwerpunkt unserer Forschungsgruppe wird die Identifizierung molekularer Surrogatmarker (proteomische und epigenetische Biomarker) in Liquor und Blut sein, die präklinisch einen ungünstigen Verlauf schizophrener Psychosen vorhersagen, also Patient*innen identifizieren, die früh und ausgeprägt ein sogenannte Negativsymptomatik entwickeln. Die Früherkennung ist besonders wichtig, um möglichst früh mittels kombinierter pharmakologische und nicht-pharmakologische Ansätze präventiv therapeutisch intervenieren zu können, um einer frühen Chronifizierung entgegen zu wirken. In diesem Bereich besteht eine enge Kooperation mit der psychiatrischen Universitätsklinik der Ludwig Maximilians Universität (LMU) in München.

Referenzen

Consortium for Frontotemporal Lobar Degeneration German, Oeckl, P., Halbgebauer, S., Anderl-Straub, S., Steinacker, P., Huss, A.M., Neugebauer, H., von Arnim, C.A.F., Diehl-Schmid, J., Grimmer, T., Kornhuber, J., Lewczuk, P., Danek, A., Ludolph, A.C., Otto, M., 2019. Glial Fibrillary Acidic Protein in Serum is Increased in Alzheimer’s Disease and Correlates with Cognitive Impairment. J. Alzheimers Dis. 67, 481–488. https://doi.org/10.3233/JAD-180325
Jain, G., Stuendl, A., Rao, P., Berulava, T., Pena Centeno, T., Kaurani, L., Burkhardt, S., Delalle, I., Kornhuber, J., Hüll, M., Maier, W., Peters, O., Esselmann, H., Schulte, C., Deuschle, C., Synofzik, M., Wiltfang, J., Mollenhauer, B., Maetzler, W., Schneider, A., Fischer, A., 2019. A combined miRNA-piRNA signature to detect Alzheimer’s disease. Transl. Psychiatry 9, 250. https://doi.org/10.1038/s41398-019-0579-2
Jessen, F., Spottke, A., Boecker, H., Brosseron, F., Buerger, K., Catak, C., Fliessbach, K., Franke, C., Fuentes, M., Heneka, M.T., Janowitz, D., Kilimann, I., Laske, C., Menne, F., Nestor, P., Peters, O., Priller, J., Pross, V., Ramirez, A., Schneider, A., Speck, O., Spruth, E.J., Teipel, S., Vukovich, R., Westerteicher, C., Wiltfang, J., Wolfsgruber, S., Wagner, M., Düzel, E., 2018. Design and first baseline data of the DZNE multicenter observational study on predementia Alzheimer’s disease (DELCODE). Alzheimers Res. Ther. 10. https://doi.org/10.1186/s13195-017-0314-2
Kornhuber, J., Schmidtke, K., Frölich, L., Perneczky, R., Wolf, S., Hampel, H., Jessen, F., Heuser, I., Peters, O., Weih, M., Jahn, H., Luckhaus, C., Hüll, M., Gertz, H.-J., Schröder, J., Pantel, J., Rienhoff, O., Seuchter, S.A., Rüther, E., Henn, F., Maier, W., Wiltfang, J., 2009. Early and Differential Diagnosis of Dementia and Mild Cognitive Impairment. Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 27, 404–417. https://doi.org/10.1159/000210388
Nabers, A., Hafermann, H., Wiltfang, J., Gerwert, K., 2019. Aβ and tau structure-based biomarkers for a blood- and CSF-based two-step recruitment strategy to identify patients with dementia due to Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. Diagn. Assess. Dis. Monit. 11, 257–263. https://doi.org/10.1016/j.dadm.2019.01.008
Nabers, A., Ollesch, J., Schartner, J., Kötting, C., Genius, J., Hafermann, H., Klafki, H., Gerwert, K., Wiltfang, J., 2016a. Amyloid-β-Secondary Structure Distribution in Cerebrospinal Fluid and Blood Measured by an Immuno-Infrared-Sensor: A Biomarker Candidate for Alzheimer’s Disease. Anal. Chem. 88, 2755–2762. https://doi.org/10.1021/acs.analchem.5b04286
Nabers, A., Ollesch, J., Schartner, J., Kötting, C., Genius, J., Haußmann, U., Klafki, H., Wiltfang, J., Gerwert, K., 2016b. An infrared sensor analysing label-free the secondary structure of the Abeta peptide in presence of complex fluids. J. Biophotonics 9, 224–234. https://doi.org/10.1002/jbio.201400145
Shahpasand-Kroner, H., Klafki, H.-W., Bauer, C., Schuchhardt, J., Hüttenrauch, M., Stazi, M., Bouter, C., Wirths, O., Vogelgsang, J., Wiltfang, J., 2018. A two-step immunoassay for the simultaneous assessment of Aβ38, Aβ40 and Aβ42 in human blood plasma supports the Aβ42/Aβ40 ratio as a promising biomarker candidate of Alzheimer’s disease. Alzheimers Res. Ther. 10. https://doi.org/10.1186/s13195-018-0448-x
Vogelgsang, J., Shahpasand-Kroner, H., Vogelgsang, R., Streit, F., Vukovich, R., Wiltfang, J., 2018a. Multiplex immunoassay measurement of amyloid-β42 to amyloid-β40 ratio in plasma discriminates between dementia due to Alzheimer’s disease and dementia not due to Alzheimer’s disease. Exp. Brain Res. 236, 1241–1250. https://doi.org/10.1007/s00221-018-5210-x
Vogelgsang, J., Wiltfang, J., Klafki, H.W., 2018b. Validation of a Chemiluminescence Immunoassay for Measuring Amyloid-β in Human Blood Plasma. Methods Mol. Biol. Clifton NJ 1750, 111–124. https://doi.org/10.1007/978-1-4939-7704-8_7
Wiltfang, J., Trost, S., Hampel, H.-J., 2016. Demenz, in: Möller, H.-J., Laux, G., Kapfhammer, H.-P. (Eds.), Psychiatrie, Psychosomatik, Psychotherapie. Springer Berlin Heidelberg, Berlin, Heidelberg, pp. 1–89. https://doi.org/10.1007/978-3-642-45028-0_59-1