Epigenetik neurodegenerativer Erkrankungen

Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) und frontotemporale Demenz (FTD) sind zwei schwere neurodegenerative Erkrankungen. Eine seltene Form der familiären ALS wird durch Mutationen im FUS-Gen verursacht, die zu einer Veränderung der Kernlokalisierungssequenz führen und zur zytoplasmatischen FUS Aggregation. FUS Aggregation findet sich auch in einer Unterform von sporadischer FTD (FTLD-FUS), und beide werden als FUS-opathien zusammengefasst. Das pathologische Bild spricht für einen direkten Zusammenhang zwischen Degeneration und zellulärer Umverteilung von FUS, entweder durch Verlust normaler Kernfunktionen oder toxische Funktionen von FUS im Zytoplasma oder eine Kombination aus beiden. FUS bindet an RNA, DNA und zahlreiche andere Proteine und hat multiple Funktionen. Es spielt eine Rolle als Transkriptionsregulator und interagiert mit Transkriptionsfaktoren, Proteinen in der Transkriptionsmaschinerie sowie Proteine, die am mRNA Splicing beteiligt sind. Durch die Bindung an epigenetische Regulatoren könnte FUS die Transkription auch indirekt modifizieren. Die Fehllokalisation von FUS bei FUS-opathien kann somit auch die zelluläre Verteilung von einem oder mehreren dieser Proteine induzieren, und damit die Homöostase von Histonmodifikationen und letztlich die Genexpression verändern. Vorläufige in vitro Studien sprechen für eine Verbindung zwischen Chromatinmodifikationen und FUS, allerdings wurde die Komplexität von möglichen Modifikationen der Chromatinstruktur durch FUS im ZNS sowie deren Folgewirkungen und pathomechanistische Relevanz für die Erkrankungen bislang nicht untersucht. Ziel dieses Verbundprojektes ist, die Verbindung zwischen FUS, FUS-Mutationen und epigenetischen Chromatin-Modifikationen in vivo aufzuklären und diese Daten mit entsprechenden Transkriptomveränderungen, Phänotypen in transgenenen Mäusen und FUS-opathien zu korrelieren. Unsere Arbeitshypothese ist, dass die Umverteilung von FUS aus dem Zellkern ins Zytoplasma die Chromatin-Remodeling-Dynamik modifiziert sowie zugehörige epigenomische Signaturen. Dies wiederum führt zu Beeinträchtigungen genetischer Programme, die relevant für kognitive Funktionen und neurologische Defizite sind. Die Analyse einer einzigartigen Sammlung von verfügbaren FUS Mausmodellen auf genomweite und zelltypspezifische Chromatin und Transkriptom-Veränderungen mittels next-generation sequencing wird einen detaillierten Einblick zur Rolle von nukleärem, zytoplasmatischem und mutiertem FUS bei der Regulierung der Chromatinkomposition, nachgeschalteter Effekte sowie deren pathogenetische Bedeutung erlauben. Die Identifizierung einer krankheitsspezifischen epigenetischen Signatur würde einen direkten Weg zu neuen therapeutischen Interventionen anbieten, da verschiedene regulatorische Moleküle für Chromatin-Remodeling-Enzyme zur Verfügung stehen.

(Link: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/316482056)

Das im Rahmen der PsyCourse durchgeführte PC1-Projekt hat die Identifikation klinischer, neurobiologischer und molekulargenetischer Signaturen des Verlaufs schwerer psychischer Erkrankungen zum Ziel. Da das Projekt auf der Klinischen Forschergruppe 241 (KFO 241) aufbaut, liegt ein Schwerpunkt auf der Schizophrenie (SZ) und der bipolaren Störung (BD). Um die ätiologische Überlappung zwischen psychiatrischen Phänotypen noch besser darstellen zu können, werden wir jetzt auch die unipolare Depression in unser Konzept einbeziehen. Innerhalb der nächsten 3 Jahre werden wir eine umfassend phänotypisierte Kohorte von 1.700 Patienten (700 SZ, 700 BD, 300 MDD) und 500 Kontrollpersonen aufbauen. All diese Studienteilnehmer werden zu mindestens 4 Zeitpunkten (0, 6, 12, 18 Monate) intensiv phänotypisiert. Ebenso werden zu all diesen Zeitpunkten Bioproben abgenommen und einem Biobanking zugeführt (Blut, DNS, RNS, Plasma, Serum). Durch die Nutzung der deutschlandweiten KFO 241-Rekrutierungsplatform schafft PC1 von PsyCourse somit eine einmalige Ressource, die dem Gesamtkonsortium für Humanprojekte zur Verfügung steht. Mittels modernster Machine-Learning-Verfahren werden wir auf der Grundlage der phänotypischen Informationen, die wir bei den Studienteilnehmern bei Studieneinschluss und im Verlauf erheben, für weiterführende molekulare und statistische Analysen neuartige Zielphänotypen des Verlaufs und Therapieansprechen definieren. Des Weiteren werden wir die Machine-Learning-Ansätze zur Exploration einer individualisierten diagnostischen Klassifikation und Verlaufsprädiktion einsetzen. In diese Analysen werden umfangreiche Datensätze verschiedenster Art eingehen, u.a. sozidemographische, psychopathologische, neurokognitive und genomische Daten. Dieser Schritt wird es uns auch ermöglichen, die Individuen an den Rändern der Verlaufsverteilung, d.h. die mit einem extrem schlechten und die mit einem äußerst guten Verlauf, zu identifizieren. Mittels Komplettgenomsequenzierung werden wir diese Extremgruppen auf die Beteiligung seltener Varianten an der Ausprägung dieser besonderen Verlaufsphänotypen hin untersuchen. PC1 wird darüber hinaus mit einem neuartigen MicroRNAom-Sequenzierungsansatz untersuchen, inwieweit regulatorische Elemente als neuartige Biomarker für den Verlauf der SZ eingesetzt werden können. Mit den oben erwähnten Ansätzen stellt PC1 innerhalb von PsyCourse ein Kernprojekt dar, welches zum einen die Grundlage für klinisch-wissenschaftliche Analysen schafft und zum anderen auf der Basis der erhobenen Daten neue Verlaufsphänotypen definiert, die direkt in die molekularen Analysen von PC1 und anderer PsyCourse-Projekte einfließen.

(Link: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/2686153041)

The Priority Program aims at identifying the functionally relevant ncRNA-target interactions, the underlying molecular mechanisms of regulation and the causal links to major neurological diseases. The focus will be on recently “emerging” non-coding RNAs with a documented gene regulatory function (miRNAs, endo-siRNA, piRNAs, lincRNAs). To address ncRNA function and regulation as a function of the spatiotemporal context, investigations will be performed at various stages of nervous system development to adulthood. Various complexity levels will be considered, from molecular machineries via individual cells to the circuit level. The inclusion of different model organisms in the program will therefore allow us to obtain insights into the conservation and evolution of ncRNA mechanisms. Mechanistic projects will focus on action of ncRNAs and their role on transcriptional and/or post-transcriptional regulatory mechanisms in the developing and adult nervous system, as well as the interplay of ncRNAs and RNA-binding proteins (RBPs) and its role in the regulation of ncRNA biogenesis and function. Individual projects should bridge several disciplines, i.e. combining functional analysis with state-of-the-art molecular biology (e.g. massive parallel sequencing), biochemical (e.g. RBP-CLIP, quantitative proteomics) and/or bioinformatics/systems biology (e.g. pathway analysis, ncRNA target prediction) approaches. Therefore, collaboration between participating groups of the program is strongly encouraged.