Während der Entwicklung des Kortex bilden sich synaptische Verbindungen in neuronalen Netzwerken über intrinsische Signale und spontane neuronale Aktivität. Diese Netzwerke sind für ihre Funktion vorbereitet, müssen diese aber in sogenannten kritischen Phasen durch Erfahrung erlernen und verfeinern. Dadurch verändert sich insbesondere das Verknüpfungsmuster von glutamatergen Synapsen zwischen Prinzipalneuronen. In unserer Arbeitshypothese werden diese Veränderungen vornehmlich durch stille Synapsen gesteuert. Stille Synapsen bilden Möglichkeiten synaptischer Verbindungen, in dem sie zwei Neurone anatomisch verbinden, aber durch das Fehlen von AMPA Rezeptoren, die synaptische Transmission eingeschränkt ist. Erfahrungsabhängige Aktivierung dieser stillen Synapsen während der kritischen Phase lässt sie durch Einbau von AMPA Rezeptoren reifen und konsolidiert dadurch die synaptische Verbindung. Fehlen der Aktivierung führt vermutlicherweise zur Eliminierung der stillen Synapsen, so dass am Ende der kritischen Phase die stillen Synapsen konstruktiv in das neuronale Netzwerk eingebaut wurden. Wir vermuten, dass Defekte dieser Prozesse die Grundlage psychiatrischer Erkrankungen sind.
Übergeordnete Ziele
- Molekulare Mechanismen der Signalspezifität in synaptischer Langzeitplastizität
- Molekulare und zelluläre Mechanismen der Entwicklungsplastizität im Gehirn
- Synaptische Pathomechanismen psychiatrischer Erkrankungen
Auswahl aktueller Projekte
- Die Reifung von stillen Synapsen wird durch die Signalgerüstproteine der Proteinfamilie von PSD-95 gesteuert. Diese Proteine verbinden Glutamatrezeptoren in der Postsynapse mit Signalproteinen. Mutationen von Proteinen dieser Komplexe sind mit Erkrankungen wie Autismus, Schizophrenie, Depression und bipolaren Erkrankungen assoziiert. Mit Hilfe von genetisch veränderten Mäusen untersuchen wir die Funktion dieser Proteinkomplexe in der stillen Synapsenreifung. Dazu verwenden wir Patch-Clamp Elektrophysiologie von Gehirnschnitten, in denen wir in sogenannten loss- und gain-of function Ansätzen die Konsequenzen auf die synaptische Funktion analysieren. Weiterhin korrelieren wir die synaptischen Defekte mit sensorischen und Verhaltensdefekten, um kausale Verknüpfungen von neuronalen Netzwerkdefekten auf die Hirnfunktion zu erhalten.
- Drogen induzieren stille Synapsen im Nucleus accumbens, einer Hirnregion, die motiviertes Verhalten steuert. Dadurch wird pharmakologisch ein juveniles Synapsenmuster generiert, welches wir als Grundlage für die drogen-induzierten Verhaltensmuster postulieren. In Mausmodellen analysieren wir die Kokain-induzierten synaptischen Veränderungen mit Hilfe von Hirnschnittelektrophysiologie und optogenetischen Methoden, um mögliche Ansatzpunkte für therapeutische Interventionen zu finden.
- Fragmente vom amyloid precursor protein (APP) induzieren juvenile synaptische Eigenschaften. Typischerweise ist APP hoch während der postnatalen Hirnentwicklung exprimiert. Wir vermuten, dass die induzierten juvenilen Eigenschaften, Synapsen destabilisiert und damit deren Verlust begünstigt. Wir untersuchen die Rolle von APP und dessen Fragmente auf die Entwicklungsplastizität und synaptische Funktion in alten Mäusen.
Wissenschaftliche Kollaborationen
Extern:
- Dr. Yan Dong (University of Pittsburgh)
- Dr. Weifeng Xu (MIT)
- Prof. Siegrid Löwel (Universität Göttingen)
- Prof. Moritz Rossner (LMU)
- Dr. Yanhua Huang (University of Pittsburgh Medical Center)
Intern:
- Dr. Hans Klafki (UMG)
- Prof. Oliver Wirths (UMG)
- Dr. Dilja Krüger-Burg (UMG/MPI für Experimentelle Medizin)
Preise und Drittmittel
- SFB889/DFG: Interplay of excitatory silent synapses, inhibitory synapses and synapse pruning in critical period plasticity
- Schram Stiftung: Mechanisms of dendritic Kv inactivation to gate spike-timing-dependent synaptic potentiation
- Whitehall Foundation: Synaptic mechanisms governing visual cortex critical periods
- Alzheimer’s Association: Vulnerability of rejuvenated synapses in Alzheimer’s Disease
Naturwissenschaftliche Postdocs
Doktorand*innen
Kontakt
Kontaktinformationen
- Telefon: +49 551 3965236
- Telefon: +1 412-624-1876
- E-Mail-Adresse: oschlue(at)gwdg.de
Externe Zuordnung
- Assistant Professor: Department of Neuroscience der Universität Pittsburgh, PA, USA (schluter(at)pitt.edu)
Kontaktinformationen
- E-Mail-Adresse: sandra.gebauer(at)med.uni-goettingen.de
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