Molekulare Mechanismen der Neurodegeneration

Forschungsgruppe der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie

Wir interessieren uns für die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen neurodegenerativer Erkrankungen, insbesondere der Alzheimer-Demenz (AD). Dazu nutzen wir neuropathologische, molekularbiologische, biochemische und verhaltensbiologische Untersuchungsmethoden. Es werden u.a. Mausmodelle der AD eingesetzt, um den Zusammenhang zwischen Lern- und Gedächtnisdefiziten und pathologischen Hirnveränderungen zu untersuchen.

Auswahl aktueller Projekte

Der Einfluss von Umweltfaktoren auf die Entwicklung der Alzheimer-Erkrankung

In mehreren aktuellen Studien untersuchen wir den Einfluss von Umweltfaktoren wie z. B. körperlicher Aktivität oder Ernährungsgewohnheiten auf pathologische Veränderungen in Mausmodellen der Alzheimer-Erkrankung. Dazu nutzen wir u. a. das sogenannte „Enriched Environment“-Paradigma, in dem z. B. durch Laufräder und verschiedene Spielzeuge eine reizangereicherte Umgebung angeboten wird. Dabei konnten wir feststellen, dass gesteigerte körperliche Aktivität mit einer ausgeprägten Verbesserung von Lerndefiziten, einem abgeschwächten Nervenzellverlust und einer deutlich gesteigerten Neubildung von Nervenzellen im Gehirn dieser Mäuse einhergeht (z. B. Hüttenrauch et al., Transl Psych 2016; Hüttenrauch et al., Front Mol Neurosci 2016; Gerberding et al., ASN Neuro 2019; Stazi und Wirths, Behav Brain Res 2021). Kürzlich konnten wir zeigen, dass auch Ernährungsfaktoren wie Koffein einen positiven Einfluss auf Lern- und Gedächtnisdefizite im Tiermodell haben können (Stazi et al., Cell Mol Life Sci 2022; Stazi et al., Eur Arch Psych Clin Neurosci 2022). 

Referenzen:
  • Hüttenrauch M., Brauß A., Kurdakova A., Borgers H., Klinker F., Liebetanz D., Salinas-Riester G., Wiltfang J., Klafki H.W., Wirths, O. (2016) Physical activity delays hippocampal neurodegeneration and rescues memory deficits in an Alzheimer disease mouse model. Translational Psychiatry, 6:e800; https://doi.org/10.1038/tp.2016.65
  • Hüttenrauch M., Salinas G., Wirths O. (2016) Effects of long-term environmental enrichment on anxiety, memory, hippocampal plasticity and overall brain gene expression in C57BL6 mice. Frontiers in Molecular Neuroscience, 9:62; https://doi.org/10.3389/fnmol.2016.00062
  • Gerberding A.-L., Zampar S., Stazi M., Liebetanz D., Wirths O. (2019) Physical activity ameliorates impaired hippocampal neurogenesis in the Tg4-42 mouse model of Alzheimer’s disease. ASN Neuro, 1759091419892692; https://doi.org/10.1177/1759091419892692
  • Stazi M., Wirths O. (2021) Physical activity and cognitive stimulation ameliorate learning and motor deficits in a transgenic mouse model of Alzheimer’s disease. Behavioural Brain Research, 397: 112951; https://doi.org/10.1016/j.bbr.2020.112951

Rolle aminoterminal modifizierter Abeta-Peptide bei der Alzheimer-Erkrankung

Die Ablagerung von sogenannten Amyloid-beta (Abeta) Peptiden in Form extrazellulärer Plaques gehört zu den neuropathologischen Hauptmerkmalen der Alzheimer-Erkrankung. Neben den, durch sequentielle Spaltung des Amyloid-Vorläuferproteins (APP) durch beta- und gamma-Sekretase gebildeten Abeta1-40 und Abeta1-42 Peptiden, gibt es weitere, aminoterminal veränderte Peptidvarianten (Wirths und Zampar, Expert Opin Ther Targets 2019). Dazu gehören u. a. Peptide, die mit der Aminosäure Phenylalanin an Position 4 (Abeta4-x) beginnen und im Gehirn von Alzheimer-Patient*innen sowie in Mausmodellen der Alzheimer-Erkrankung gefunden wurden (Wirths et al., Alzheimers Res Ther 2017; Zampar et al., Neuropathol Appl Neurobiol 2020). Kürzlich konnten wir die Metalloprotease ADAMTS4 als ein Enzym identifizieren, das an der Bildung von Abeta4-x Peptiden beteiligt ist, und wir konnten zeigen, dass das Fehlen von ADAMTS4 zu einer deutlich reduzierten Bildung von Abeta4-x Peptiden führt (Walter et al., Acta Neuropathol 2019).

Referenzen:
  • Wirths O., Walter S., Kraus I., Klafki H.W., Stazi M., Oberstein T., Ghiso J., Wiltfang J., Bayer T.A., Weggen S. (2017) N-truncated Aß4-x peptides in sporadic Alzheimer's disease cases and transgenic Alzheimer mouse models. Alzheimer’s Research & Therapy, 9(1): 80 https://doi.org/10.1186/s13195-017-0309-z
  • Wirths O., Zampar S. (2019) Emerging roles of N- and C-terminally truncated Ab peptides in Alzheimer’s disease. Expert Opinion on Therapeutic Targets, 23(12): 991-1004; https://doi.org/10.1080/14728222.2019.1702972
  • Walter S., Jumpertz T., Hüttenrauch M., Ogorek I., Gerber H., Storck S.E., Zampar S., Dimitrov M., Lehmann S., Lepka C., Berndt C., Wiltfang J., Becker-Pauly C., Beher D., Pietrzik C.U., Fraering P., Wirths O*. and Weggen S*. (2019) The metalloprotease ADAMTS4 generates N-truncated Aß4-x peptides and marks oligodendrocytes as a pro-amyloidogenic cell lineage in Alzheimer’s disease. Acta Neuropathologica, 137: 239-257 (*corresponding authors) https://doi.org/10.1007/s00401-018-1929-5
  • Zampar S., Klafki H.W., Sritharen K, Bayer T.A., Wiltfang J., Rostagno A., Ghiso J., Miles L.A., Wirths O. (2020) N-terminal heterogeneity of parenchymal and vascular amyloid-b deposits in Alzheimer’s disease. Neuropathology Applied Neurobiology, 46: 273-285; https://doi.org/10.1111/nan.12637
  • Klafki H.W., Wirths O., Mollenhauer B., Liepold T., Rieper P., Esselmann H., Vogelgsang J., Wiltfang J., Jahn O. (2022) Detection and quantification of Aß-3-40 (APP669-711) in cerebrospinal fluid. Journal of Neurochemistry, 160: 578-589 https://doi.org/10.1111/jnc.15571

Rolle von Signaltransduktionskaskaden bei Entzündungsprozessen der Alzheimer-Krankheit

Zunehmende Hinweise belegen, dass Entzündungsprozesse eine wichtige Rolle beim Krankheitsbild der Alzheimer-Demenz spielen. Aktivierte Mikrogliazellen finden sich konzentriert in der Nähe von Amyloid-beta-Ablagerungen und scheinen über Phagozytoseprozesse an deren Beseitigung beteiligt zu sein (Hüttenrauch et al., Acta Neuropathol Commun 2018; Aichholzer et al., Alzheimers Res Ther 2021). Sogenannte STAT-Proteine (Signal-Transduktoren und Aktivatoren der Transkription) sind wichtige Transkriptionsfaktoren (Menon et al. BBA – Mol Cell Res 2021; Menon et al., Cell Commun Signal 2022), die eine Rolle bei den pathophysiologischen Veränderungen der AD spielen können. Wir wollen mit Hilfe geeigneter Mausmodelle gezielt die Funktion dieser STAT-Proteine im Kontext der Alzheimer-Krankheit untersuchen und besonders deren Rolle in Mikrogliazellen näher beleuchten. 

Referenzen:
  • Hüttenrauch M., Ogorek I., Klafki H.W., Otto M., Stadelmann C., Weggen S., Wiltfang J. Wirths O. (2018) Glycoprotein NMB: a novel Alzheimer’s disease associated marker expressed in a subset of activated microglia. Acta Neuropathologica Communications, 6(1): 108; https://doi.org/10.1186/s40478-018-0612-3
  • Aichholzer F., Klafki H.W., Ogorek I., Vogelgsang J., Wiltfang J., Scherbaum N., Weggen S., Wirths O. (2021) Evaluation of cerebrospinal fluid glycoprotein NMB (GPNMB) as a potential biomarker for Alzheimer’s disease. Alzheimer’s Research & Therapy, 13: 94; https://doi.org/10.1186/s13195-021-00828-1
  • Menon P.R., Doudin A., Gregus A., Wirths O., Staab J., Meyer T. (2021) The anti-parallel dimer conformation of STAT3 is required for the inactivation of cytokine signal transduction. Biochimica et Biophysica Acta – Molecular Cell Research, 1868(12): 119118; https://doi.org/10.1016/j.bbamcr.2021.119118
  • Menon P.R., Staab J., Gregus A., Wirths O., Meyer T. (2022) An inhibitory effect on the nuclear import of phospho-STAT1 by its unphosphorylated form. Cell Communication & Signaling, 20(1):42 https://doi.org/10.1186/s12964-022-00841-3

Wissenschaftliche Kollaborationen

Intern:

  • Prof. Dr. Jens Wiltfang/Dr. Hans Klafki, Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie
  • Prof. Dr. Christine Stadelmann-Nessler/Dr. Stefan Nessler, Institut für Neuropathologie
  • Prof. Dr. mult. Thomas Meyer, Psychosomatische Medizin und Psychotherapie
  • Dr. Björn Tampe, Klinik für Nephrologie und Rheumatologie

Extern:

  • Prof. Dr. Sascha Weggen, Institut für Neuropathologie, Universitätsklinikum Düsseldorf
  • Prof. Jorge Ghiso, Dept. of Pathology/Dept. of Psychiatry, New York University
  • Prof. Dr. Claus Pietrzik, Institut für Pathobiochemie, Universität Mainz
  • Prof. Dr. Wolfgang Härtig, Paul-Flechsig-Institut für Hirnforschung, Universität Leipzig

Preise/Drittmittel

  • Alzheimer Forschung Initiative
  • Alzheimer Stiftung Göttingen
  • Gerhard Hunsmann Stiftung
  • Deutsche Forschungsgemeinschaft

Kontakt

Leitung

Leitung der Forschungsgruppe Molekulare Mechanismen der Neurodegeneration

apl. Prof. Dr. Oliver Wirths

apl. Prof. Dr. Oliver Wirths

Kontaktinformationen

Mitarbeiter*innen

Wissenschaftlicher Mitarbeiter

Luca Büschgens

 Luca Büschgens

Kontaktinformationen

Wissenschaftliche Mitarbeiterin

Merle Fricke

Kontaktinformationen

Masterstudent*innen (Naturwissenschaft)

  • Isabel Heise

Doktorand*innen (Humanmedizin)

  • Freyja Aichholzer
  • Andreas Brauß
  • Anna-Lina Gerberding
  • Naomi Giesers
  • Florian Herzog
  • Karen Hornung
  • Rieke Kristin Sasse
  • Julia Strauß

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